VYXEOS LIPOSOMAL 44 mg-100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 20 ml

Vyxeos liposomal est indiqué pour le traitement des patients pédiatriques et des jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans présentant une leucémie aiguë myéloblastique en rechute ou réfractaire.

Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine

Vyxeos liposomal ne doit pas être substitué ou interchangé avec d'autres produits contenant de la daunorubicine et / ou de la cytarabine. Du fait des différences importantes des paramètres pharmacocinétiques, les doses et schémas posologiques recommandés de Vyxeos liposomal sont différents de ceux du chlorhydrate de daunorubicine injectable, de la cytarabine injectable, du citrate de daunorubicine liposomale injectable et de la cytarabine liposomale injectable. Le nom et la dose du médicament doivent être vérifiés avant l'administration afin d'éviter des erreurs de posologie.

Myélosuppression sévère

Une myélosuppression sévère (incluant des infections et des événements hémorragiques fatals) a été rapportée chez des patients après l'administration d'une dose de Vyxeos liposomal. Des événements hémorragiques graves ou fatals, y compris des hémorragies du système nerveux central (SNC) fatales, associées à une thrombopénie sévère prolongée, sont survenus chez des patients traités par Vyxeos liposomal. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'instauration du traitement par Vyxeos liposomal et les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter de possibles complications cliniques dues à une myélosuppression. Du fait de la longue demi-vie plasmatique de Vyxeos liposomal, le délai de récupération des taux de PNN et de plaquettes peut être prolongé et nécessiter une surveillance supplémentaire.

Des anti-infectieux (incluant antibactériens, antiviraux, antifongiques) peuvent être administrés en prophylaxie pendant la période de myélosuppression sévère jusqu'à ce que le taux de PNN soit ≥ 500/µL. En cas de survenue de complications dues à la myélosuppression, des mesures appropriées, par exemple l'administration d'anti-infectieux, de facteurs de croissance, de transfusions, doit être envisagée. La numération formule sanguine doit être contrôlée régulièrement jusqu'à la récupération (voir rubrique Effets indésirables).

Cardiotoxicité

La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par anthracyclines. Un traitement antérieur par anthracycline (y compris chez les patients ayant reçu précédemment les doses cumulées maximales recommandées de chlorhydrate de doxorubicine ou de daunorubicine), une cardiopathie préexistante (y compris une insuffisance cardiaque), une radiothérapie médiastinale antérieure ou l'administration concomitante de médicaments cardiotoxiques peut majorer le risque de toxicité cardiaque induite par la daunorubicine.

Des doses cumulées totales de daunorubicine non liposomale supérieures à 550 mg/m2 ont été associées à une incidence accrue d'insuffisance cardiaque congestive iatrogène. Cette limite semble plus faible (400 mg/m2) chez les patients ayant reçu une radiothérapie médiastinale. La relation entre la dose cumulée de Vyxeos liposomal et le risque de cardiotoxicité n'a pas été établie. L'exposition cumulée totale à la daunorubicine est présentée dans le tableau ci-dessous.

Tableau 3 :       Exposition cumulée à la daunorubicine par cycle de Vyxeos liposomal

Avant le début du traitement, un bilan cardiaque par électrocardiogramme (ECG) et angiographie isotopique (MUGA) ou échocardiographie (ÉCHO) est recommandé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité accrue. La fonction cardiaque doit être étroitement surveillée.

Le traitement par Vyxeos liposomal doit être arrêté chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque, sauf si le bénéfice de la poursuite du traitement est supérieur aux risques (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Le profil de sécurité de Vyxeos liposomal en pédiatrie est décrit plus bas au paragraphe « population pédiatrique ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) survenant le plus fréquemment étaient : réaction d'hypersensibilité incluant rash (66,9 %), neutropénie fébrile (63,5 %), oedème (52,3 %), diarrhée/colite (49,9 %), mucite (49,9 %), fatigue (46,4 %), douleurs musculo squelettiques (44,5 %), douleurs abdominales (36,3 %), diminution de l'appétit (33,9 %), toux (33,9 %), céphalées (32,3 %), frissons (31,2 %), arythmies (30,4 %), pyrexie (29,6 %), troubles du sommeil (25,1 %) et hypotension (23,7 %).

Les EI les plus graves survenant fréquemment étaient : infection (58,7 %), cardiotoxicité (18,7 %) et hémorragie (13,1 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les EI ont été classés dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Pour la classification des EI de grades 3 à 5, une liste exhaustive est disponible sur les pages CTCAE du NCI. La toxicité est cotée comme légère (grade 1), modérée (grade 2), sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), avec des paramètres spécifiques en fonction du système d'organes impliqué. Le décès (grade 5) est utilisé pour certains critères pour indiquer une issue fatale.

Tableau 4 : EI rapportés dans les études cliniques chez les patients traités par Vyxeos liposomal (n=375)

SURVEILLANCE du traitement :

- Fonction cardiaque.

- NFS avant l'instauration du traitement et pendant le traitement.

- Evaluation des fonctions hépatique et rénale avant le début du traitement.

- Uricémie.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Vyxeos liposomal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant qu'elles- mêmes ou leur partenaire masculin reçoivent le traitement. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas recevoir le traitement tant qu'une grossesse n'est pas exclue.

Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par Vyxeos liposomal.

Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Vyxeos liposomal.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vyxeos liposomal pendant la grossesse. Sur la base des études effectuées chez l'animal et du mécanisme d'action de Vyxeos liposomal, le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de Vyxeos liposomal dans le lait maternel. En raison de potentiels effets indésirables graves de Vyxeos liposomal sur les enfants allaités, il doit être recommandé aux mères d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Vyxeos liposomal.

Fertilité

Selon les données chez l'animal, le traitement par Vyxeos liposomal peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec Vyxeos liposomal. Il est attendu que l'administration de daunorubicine et de cytarabine dans la formulation liposomale de Vyxeos liposomal réduise la possibilité d'interactions car les concentrations systémiques de la daunorubicine et de la cytarabine libres sont beaucoup plus faibles que lors d'une administration en formulation non liposomale.

Agents cardiotoxiques

L'administration concomitante d'agents cardiotoxiques peut majorer le risque de cardiotoxicité. L'utilisation de Vyxeos liposomal chez des patients ayant préalablement reçu de la doxorubicine augmente le risque de cardiotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Vyxeos liposomal ne doit être administré en association avec d'autres agents cardiotoxiques que si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée.

Agents hépatotoxiques

Les médicaments hépatotoxiques peuvent entraîner une altération de la fonction hépatique et augmenter la toxicité. La daunorubicine étant métabolisée par voie hépatique, les modifications de la fonction hépatique induites par les traitements concomitants peuvent avoir un effet sur le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de Vyxeos liposomal (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment en cas d'administration concomitante de Vyxeos liposomal avec des agents hépatotoxiques.

Posologie

Le traitement par Vyxeos liposomal doit être instauré et administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments de chimiothérapie.

La posologie de Vyxeos liposomal est différente de celles de la daunorubicine injectable et de la cytarabine injectable et Vyxeos liposomal ne doit pas être interchangé avec d'autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique et jeunes adultes (âgés de 1 à 21 ans) et présentant une LAM en rechute ou réfractaire

La posologie de Vyxeos liposomal est basée sur la surface corporelle (SC) du patient, conformément au schéma ci-dessous :

Tableau 1 : Schéma posologique pour Vyxeos liposomal chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes présentant une LAM en rechute ou réfractaire

Le schéma posologique recommandé chez des patients pédiatriques ou chez des jeunes adultes présentant une LAM en rechute ou réfractaire est une induction unique de daunorubicine 59mg/m² et de cytarabine 135 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5

Selon la réponse du patient et la tolérance, une greffe de cellules souches hématopoïétiques(CSH)ou un 2ème cycle par Fludarabine, Cytarabine, et G-CSF (FLAG), après le cycle par Vyxeos liposomal, peut être envisagé à la discrétion du médecin. FLAG = fludarabine 30 mg/m²/dose aux jours 1-5; cytarabine 2,000 mg/m²/dose aux jours 1-5; et G-CSF 5 µg/kg/dose, aux jours 1-5 et jour 15 jusqu'à obtention d'un nombre absolu de neutrophiles (NAN) >500/µL.

Flacons non ouverts

2 ans.

Stabilité de la solution reconstituée dans le flacon

La stabilité physico chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C lorsque les flacons sont conservés en position verticale.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Stabilité de la solution diluée pour perfusion

La stabilité de la solution diluée a été démontrée pendant 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

La durée de conservation combinée maximale du produit reconstitué dans le flacon et du produit reconstitué dilué dans une poche à perfusion est de maximum 4 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Il n'existe pas d'expérience spécifique de la prise en charge d'un surdosage chez des patients. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables associés à Vyxeos liposomal est prévisible et des mesures appropriées (incluant anti-infectieux, transfusions (CGR et plaquettes), facteurs de croissance et soins intensifs, si nécessaire) doivent être mises en place jusqu'à ce que le patient récupère. Le patient doit être étroitement surveillé au cours du temps pour détecter des signes de cardiotoxicité et instaurer un traitement symptomatique approprié s'il est cliniquement indiqué.

Classe pharmacothérapeutique : Autres antinéoplasiques, associations d'antinéoplasiques, Code ATC : L01XY01.

Mécanisme d'action

Vyxeos liposomal est une formulation liposomale d'une association fixe de daunorubicine et de cytarabine selon un ratio molaire 1:5. Il a été observé in vitro et in vivo que le ratio molaire synergique 1:5 maximise l'activité antitumorale dans la LAM.

La daunorubicine exerce une action antimitotique et cytotoxique en formant des complexes avec l'ADN, en inhibant l'activité de la topoisomérase II et de l'ADN polymérase, en agissant sur la régulation de l'expression génique et en formant des radicaux libres provoquant des lésions de l'ADN.

La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique à une phase du cycle cellulaire, qui n'agit sur les cellules que pendant la phase S de division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est transformée en cytarabine-5-triphosphate (ara-CTP) qui est le métabolite actif. Le mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé, mais il semble que l'ara-CTP agit essentiellement par inhibition de la synthèse d'ADN. L'incorporation dans l'ADN et l'ARN peut également contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique dans les cultures de cellules de mammifères.

Les liposomes de Vyxeos liposomal ont une demi-vie plasmatique prolongée après une perfusion intraveineuse, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulées dans les liposomes. Vyxeos liposomal délivre une combinaison synergique de daunorubicine et de cytarabine dans les cellules leucémiques pendant une durée prolongée. Selon les données chez l'animal, les liposomes de Vyxeos liposomal s'accumulent et persistent à une concentration élevée dans la moelle osseuse, où ils sont captés préférentiellement sous forme intacte par les cellules leucémiques par un processus de phagocytose actif. Dans un modèle de leucémie chez la souris, les liposomes sont captés dans une plus grande mesure par les cellules leucémiques que par les cellules saines de la moelle osseuse. Après l'internalisation, les liposomes de Vyxeos liposomal sont dégradés et libèrent la daunorubicine et la cytarabine dans l'environnement intracellulaire, ce qui permet aux substances actives d'exercer leur activité antinéoplasique synergique.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de Vyxeos liposomal dans le traitement des patients pédiatriques présentant une LAM en rechute ou réfractaire a été évaluée dans une étude clinique (AAML 1421)

Population pédiatrique

LAM en rechute ou réfractaire

L'efficacité du Vyxeos liposomal en monothérapie a été évaluée dans une étude de phase 1/2, monobras (AAML 1421) menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Vyxeos chez 38 patients pédiatriques et jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans présentant une LAM en 1ère rechute. Le traitement à l'étude consistait en une induction unique de Vyxeos à 59 mg/m² de daunorubicine et 135 mg/m² de cytarabine administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes au jours 1, 3 et 5 suivi d'un traitement composé de Fludarabine, Cytarabine et G-CSF (FLAG) pour le cycle 2. L'âge médian des patients était de 11 ans (intervalle, 1-21 ans). Huit patients (21%) avaient un âge compris entre 18 et 21 ans ; 47% étaient des homes et 53% des femmes et 97% présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1.

La pharmacocinétique de la daunorubicine et de la cytarabine administrées sous forme de Vyxeos liposomal a été étudiée chez des patients adultes recevant une dose de 44 mg/m2 de daunorubicine et de 100 mg/m2 de cytarabine en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5. La pharmacocinétique de chaque substance active était basée sur les concentrations plasmatiques totales (c'est-à-dire substance active encapsulée et non encapsulée). Après la dose administrée le jour 5, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne (coefficient de variation [CV]) était de 26,0 mcg/mL (32,7 %) pour la daunorubicine et de 62,2 mcg/mL (33,7 %) pour la cytarabine. L'aire sous la courbe (ASC) moyenne (CV) pendant un intervalle posologique était de 637 mcg.h/mL (38,4%) pour la daunorubicine et de 1 900 mcg.h/mL (44,3 %) pour la cytarabine.

Lorsque la daunorubicine et la cytarabine sont administrées sous forme de composants de Vyxeos liposomal, les liposomes contrôlent leur distribution tissulaire et leur vitesse d'élimination ; par conséquent, alors que les formulations non liposomales ont une clairance (CL), un volume de distribution (V) et une demi-vie terminale (t1/2) notablement différents, ces paramètres convergent avec Vyxeos liposomal.

Le coefficient d'accumulation était de 1,3 pour la daunorubicine et de 1,4 pour la cytarabine. Il n'a pas été mis en évidence de cinétique dépendante du temps ou d'écarts majeurs de la linéarité dans l'éventail de doses de (1,3 mg / 3 mg)/m2 à (59 mg / 134 mg)/m2 (0,03 à 1,3 fois la posologie recommandée autorisée).

Distribution

Le volume de distribution (CV %) de la daunorubicine est de 6,6 L (36,8 %) et celui de la cytarabine est de 7,1 L (49,2 %). La liaison aux protéines plasmatiques n'a pas été étudiée.

Métabolisme et biotransformation

De même que la daunorubicine et la cytarabine non liposomales, après leur libération à partir des liposomes de Vyxeos liposomal, la daunorubicine et la cytarabine sont fortement métabolisées dans l'organisme. La daunorubicine est principalement catalysée par des aldo-céto réductases et carbonyl réductases hépatiques et non hépatiques pour former le métabolite actif daunorubicinol. La cytarabine est métabolisée par la cytidine désaminase pour former le métabolite inactif 1-β-D- arabinofuranosyluracile (AraU). Contrairement à la daunorubicine et la cytarabine non liposomales qui sont rapidement transformées en leurs métabolites respectifs, la daunorubicine et la cytarabine après l'administration de Vyxeos liposomal sont des bases libres encapsulées dans les liposomes. Les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps déterminées chez 13 à 26 patients ayant reçu Vyxeos liposomal 100 unités/m2 (équivalant à 44 mg/m2 de daunorubicine et 100 mg/m2 de cytarabine) les jours 1, 3 et 5 montrent que le rapport moyen des ASClast métabolite/molécule mère était de 1,79 % pour le daunorubicinol et la daunorubicine et de 3,22 % pour l'AraU et la cytarabine respectivement, ce qui est plus faible que les valeurs généralement rapportées pour les produits en formulation non liposomale, environ 40 à 60 % pour le rapport daunorubicinol/daunorubicine et environ 80 % pour le rapport AraU/cytarabine. Les pourcentages plus faibles des rapports métabolites/molécules mères après l'administration de Vyxeos liposomal indiquent que la plupart de la daunorubicine et de la cytarabine en circulation est piégée dans les liposomes de Vyxeos liposomal, où elles sont inaccessibles aux enzymes de dégradation de ces produits.

Élimination

Vyxeos liposomal a une demi-vie prolongée (CV %) de 31,5 heures (28,5 %) pour la daunorubicine et de 40,4 heures (24,2 %) pour la cytarabine, plus de 99 % de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulés dans les liposomes. La clairance (CV %) est de 0,16 L/h (53,3 %) pour la daunorubicine et de 0,13 L/h (60,2 %) pour la cytarabine.

L'élimination urinaire de daunorubicine et de daunorubicinol représente 9 % de la dose de daunorubicine administrée et celle de cytarabine et d'AraU représente 71 % de la dose de cytarabine administrée.

Populations particulières

L'âge (1 à 81 ans), le sexe, la race, le poids, l'indice de masse corporelle et la numération leucocytaire n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition (la pharmacocinétique) à la daunorubicine ou à la cytarabine totales après ajustement de la dose en fonction de la surface corporelle.

Vyxeos liposomal a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportées lors du traitement par Vyxeos liposomal. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

La toxicité à doses répétées de Vyxeos liposomal a été évaluée dans des études de toxicologie avec administration en perfusion intraveineuse pendant deux cycles et une période de récupération de 28 jours chez le rat et le chien. Les effets indésirables de Vyxeos liposomal sont survenus à toutes les doses testées (marges de sécurité faibles à nulle sur la base des expositions systémiques); ils concordaient généralement avec les effets indésirables connus de la daunorubicine et/ou de la cytarabine non liposomales et consistaient essentiellement en toxicités gastro intestinales et hématologiques. Bien que des paramètres concernant le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire aient été inclus dans ces études de toxicologie, du fait de la morbidité et de la mortalité observées, les données étaient insuffisantes pour obtenir une évaluation exhaustive de la pharmacologie de sécurité de Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal contient de la daunorubicine, qui est connue pour présenter un potentiel de cardiotoxicité notable et de la cytarabine, qui est connue pour être associée à des toxicités sur le SNC.

Il n'a pas été réalisé d'étude de cancérogenèse, de mutagenèse et de toxicité sur la reproduction avec Vyxeos liposomal.

Bien que la cytarabine ne soit pas cancérogène, la daunorubicine est un cancérogène possible; par conséquent, Vyxeos liposomal peut avoir un potentiel cancérogène. La daunorubicine et la cytarabine sont toutes deux génotoxiques; par conséquent, Vyxeos liposomal peut avoir un potentiel génotoxique.

Une incidence élevée de tumeurs mammaires a été observée environ 120 jours après l'administration d'une dose intraveineuse unique de daunorubicine chez le rat (représentant environ 1,7 fois la dose recommandée chez l'homme en mg/m2). La daunorubicine était mutagène dans les essais in vitro (test d'Ames, essai sur cellules V79 de hamster) et clastogène dans les essais in vitro (sur lymphoblastes humains CCRF CEM) et in vivo (essai d'échange de chromatides soeurs dans la moelle osseuse de souris).

Vyxeos liposomal est un médicament cytotoxique. Les procédures de manipulation et d'élimination applicables doivent être suivies. Le produit est à usage unique. Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.

Instructions pour la préparation :

· Déterminer la dose et le nombre de flacons de Vyxeos liposomal en fonction de la surface corporelle (SC) du patient comme il est indiqué à la rubrique Posologie et mode d'administration.

· Sortir le nombre approprié de flacons de Vyxeos liposomal du réfrigérateur et les laisser arriver à température ambiante (15 °C à 30 °C) pendant 30 minutes.

· Reconstituer ensuite chaque flacon avec 19 mL d'eau pour préparations injectables en utilisant une seringue de 20 mL et régler immédiatement ensuite un minuteur sur 5 minutes.

· Faire tourner avec précaution le contenu du flacon pendant 5 minutes tout en retournant doucement le flacon toutes les 30 secondes.

· Ne pas chauffer, ni mélanger dans un agitateur vortex, ni agiter vigoureusement.

· Après reconstitution, laisser reposer la solution pendant 15 minutes.

· Le produit reconstitué doit se présenter sous forme de dispersion homogène violette opaque, pratiquement sans particules visibles.

· Si la solution reconstituée n'est pas diluée immédiatement dans une poche à perfusion, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum.

· Après conservation du produit reconstitué dans le flacon pendant 4 heures au maximum entre 2 °C et 8 °C en position verticale, le produit reconstitué doit être immédiatement dilué dans une solution pour perfusion et perfusé pendant 90 minutes.

o Le produit reconstitué dans le flacon et le produit reconstitué qui a été dilué dans une solution pour perfusion sont stables pendant la durée de conservation combinée maximale de 4 heures lorsqu'ils sont conservés entre 2 °C et 8 °C. La période de stabilité de 4 heures du produit reconstitué dans le flacon ne peut pas être prolongée de 4 heures lorsque la dose appropriée a été extraite du flacon de produit reconstitué et diluée dans la solution pour perfusion.

o La période de stabilité de 4 heures lorsque le produit reconstitué dilué dans la poche à perfusion est conservé entre 2 °C et 8 °C n'inclut pas le temps requis pour la reconstitution ou le temps de perfusion de 90 minutes.

o La solution pour perfusion diluée doit être immédiatement perfusée pendant 90 minutes après la période de stabilité de 4 heures au maximum.

· Calculer le volume de solution reconstituée de Vyxeos liposomal nécessaire en utilisant la formule suivante :

[volume nécessaire (mL) = dose de daunorubicine (mg/m2) x SC du patient (m2)/2,2 (mg/mL)]. La concentration de la solution reconstituée est de 44 mg/20 mL (2,2 mg/mL) de daunorubicine et 100 mg/20 mL (5 mg/mL) de cytarabine.

· Retourner doucement chaque flacon 5 fois avant de prélever la solution reconstituée pour la dilution.

· En utilisant une technique aseptique, prélever le volume calculé de solution de Vyxeos liposomal reconstituée à partir du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue stérile et le transférer dans une poche à perfusion contenant 500 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou de glucose à 5 %. Il peut rester un peu de solution dans le flacon. Éliminer toute solution non utilisée.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Flacon de 50 mL (verre de type 1) muni d'un bouchon (en caoutchouc chlorobutyle) et d'une capsule (en aluminium) contenant 44 mg de daunorubicine et 100 mg de cytarabine.

Chaque boîte contient 1 flacon.

Chaque flacon contient 44 mg de daunorubicine et 100 mg de cytarabine.

Après reconstitution, la solution contient 2,2 mg/mL de daunorubicine et 5 mg/mL de cytarabine encapsulées dans des liposomes en association fixe selon un ratio molaire 1:5.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Gluconate de cuivre

Trolamine (pour l'ajustement du pH)

Saccharose